Seine erste größere Rolle spielte David Huddleston Ende der 60er-Jahre im David Lowell Rich-Krimi Der schnellste Weg zum Jenseits neben Weltstar Kirk Douglas. Seinen Durchbruch hatte er einige Jahre später im Western In schlechter Gesellschaft. Mit seinem Schauspielpartner aus diesem, Jeff Bridges, sollte er mehr als 25 Jahre später wieder auf der Leinwand zu sehen sein. In dem Kultfilm The Big Lebowski von Joel Coen und Ethan Coen saßen sich die beiden als Lebowski und Lebowski gegenüber. Heute müssen wir uns von dem Schauspieler verabschieden. Wie seine Frau dem Hollywood Reporter bestätigte, starb der 85-Jährige an den Folgen seiner Erkrankungen.
1976 und 1983 war er als CIA- und Polizei-Chef in den Bud Spencer und Terence Hill-Komödien Zwei außer Rand und Band und Zwei bärenstarke Typen zu sehen. Davor spielte er eine Rolle in Mel Brooks' Der Wilde Wilde Westen, dessen Dreh er als "den größten Spaß, den ich je an einem Set hatte" beschrieb. Regisseur Mel Brooks äußerte sich zu dem Verlust des Schauspielers:
Es war ein großes Privileg, mit David Huddleston an Der Wilde Wilde Westen zu arbeiten. Seine Leistung war großartig. [...] Er war einzigartig und wird sehr fehlen.
Neben Filmen arbeitete David Huddleston vor allem viel in Fernsehproduktionen mit. Eine seiner letzten Darstellungen erbrachte er 2010 in einer Folge der Sitcom It's Always Sunny In Philadelphia mit Danny DeVito. Abseits von seiner Leinwandpräsenz stand er aber auch viel auf der Bühne. Für seine Leistungen im Theater wurde er 1984 vom Drama Desk für seine Performance als Charlie in Death of a Salesman nominiert. Seine größte Errungenschaft sah der Amerikaner persönlich in seiner Darbietung als Benjamin Franklin auf dem Broadway.