Der 1925 geborene Mike Connors widmete sich in jungen Jahren eigentlich dem Basketball. Nach Ende des Zweiten Weltkrieges, während dem er bei den United States Army Air Forces diente, ging er mit einem Basketball-Stipendium an die University of California in Los Angeles. Zum Schauspiel kam er dort erst durch den Regisseur William A. Wellman, dem während eines Basketballspiels auffiel, dass Connors ein ausdrucksstarkes Gesicht hat und ihn daraufhin ansprach, ob er nicht über eine Karriere als Schauspieler nachdenken wolle.
So kam Mike Connors ab 1952 zu seinen ersten Rollen, wurde auch bald von Wellman selbst für seinen John Wayne-Film Das letzte Signal gecastet. Ab Ende der 50er war Connors im Grunde nur noch im Fernsehen zu sehen, wo er in zahlreichen Serien Kurzauftritte hatte, bevor es 1967 zum Durchbruch kam: Er wurde als Protagonist Joe Mannix in der nach diesem benannten Serie besetzt und wurde schnell zu einer Ikone der Fernsehlandschaft. Die 1. Staffel von Mannix wurde sehr mittelmäßig aufgenommen, die Serie bekam aber dennoch eine zweite, von der an die Einschaltquoten durch die Decke gingen und Connors sich nicht mehr von dem raubeinigen Privatdetektiv trennen ließ. Er selber sagte viele Jahre später über die Rolle: "Bis Mannix kam, waren die meisten Privatdetektive kompromisslose, zynische Typen, die in einer verwahrlosten Gegend wohnten und keine Gefühle hatten. Mannix war emotional beteiligt."
Nach Ablauf der acht Staffeln von Mannix war Mike Connors immer mal wieder in verschiedenen Serien zu sehen, in Today's F.B.I. Mitte der 1980er auch wieder regelmäßig, allerdings nie wieder mit solch einem Erfolg. Seiner letzter Auftritt war 2007 ein Cameo bei Two and a Half Men.
Mike Connors hinterlässt seine Ehefrau, eine Tochter und eine Enkelin.